Niemann-Pick bolezen: kaj je to, simptomi in zdravljenje

Niemann-Pickova bolezen (sfingomielinoza) je dedna bolezen, povezana s prekomernim kopičenjem maščobe v različnih organih in tkivih, predvsem v možganih, jetrih, bezgavkah, vranici in kostnem mozgu. Ima več kliničnih možnosti, vsaka z drugačno prognozo. Trenutno ni posebnega zdravljenja. Iz tega članka lahko izveste o vzroku, simptomih in možnostih zdravljenja bolezni Niemann-Pick.

Niemann-Pick bolezen je lizosomska bolezen za shranjevanje. Takrat se zaradi nezadostne aktivnosti encima v telesnih celicah kopičijo vmesni presnovni produkti, ki se običajno dodatno razgradijo..

Vzroki za bolezen Niemann-Pick

Bolezen temelji na genetski okvari 11. kromosoma (tipa A in B), 14. in 18. kromosoma (tip C). Zaradi prisotnosti kršitve v strukturi gena pri ljudeh pride do zmanjšanja aktivnosti encima sfingomielinaze, ki razgrajuje sfingomijelin. Sfingomijelin je vrsta maščobe. Ta biokemijska motnja vodi do prekomernega kopičenja sfingomijelina in holesterola v celicah retikuloendotelnega sistema: tkivnih makrofagov. Posledično je presnova motena..

Tkivni makrofagi so razpršeni po telesu, največ pa v vranici, jetrih, kostnem mozgu, bezgavkah, centralnem živčnem sistemu.

Bolezen je avtosomno recesivne narave, torej ni povezana s spolom, zbolijo lahko tako moški kot ženske. Ko sovpadata dva patološka gena (od očeta in od matere), je bolezen najtežja.

Simptomi

Obstaja več kliničnih različic bolezni Niemann-Pick. Razdelitev na različice je posledica posebnosti poteka in biokemijskih sprememb.

Skupaj so preučevali 4 vrste bolezni:

  • tip A - klasična oblika bolezni (infantilna, akutna nevropatska);
  • tip B - visceralna oblika (kronična, brez prizadetosti živčnega sistema);
  • tip C - juvenilna oblika (subakutna, kronična nevropatska);
  • tip D - oblika iz Nove Škotske (po imenu province v Kanadi, prebivalci katere se pojavljajo v tej obliki). V zadnjem času se ta tip kombinira s tipom C..

Tip A

To je najbolj neugodna oblika v smislu napovedi za življenje. Kaže se nekaj tednov po rojstvu (otroci so ob rojstvu videti zdravi). Otrokov apetit se poslabša, začne hujšati in zaostaja. Možna sta občasno bruhanje in driska. Trebuh se zaradi jeter in vranice postopoma poveča (jetra se povečajo prej kot vranica), razvije se ascites. Okončine so videti tanke in zelo tanke v primerjavi s povečanim trebuhom.

Otroška koža postane suha, izgubi elastičnost, pridobi rumenkasto barvo, mestoma so rumenkasto sive ali rumeno rjave lise. Povečajo se vse skupine bezgavk, kar lahko določimo s palpacijo (palpacijo).

Pri pregledu fundusa se določi specifičen simptom "češnjeve kosti" - temno rdeča pikica na mrežnici. Možna je zamegljenost roženice in rjava barva leče.

Poraz živčnega sistema je najprej sestavljen iz zaostanka v nevropsihičnem razvoju vrstnikov: otroci se ne držijo za glavo, ne obračajo se od želodca nazaj, ne sledijo igrači. Mišični tonus v rokah in nogah se poveča in razvije se mišična oslabelost. Povečani so tudi tetivni refleksi. Sluh se postopoma izgublja, vid se zmanjša, lahko pride do epileptičnih napadov. Sredi bolezni je otrok letargičen in apatičen, slabo se odziva na dogajanje okoli sebe, skoraj nenehno ostane odprtih ust, zato se razvije slinjenje.

Obstajajo obdobja nenadnega dviga temperature: hipertermične krize.

Izčrpavanje se razvija postopoma in bolniki s to obliko bolezni umrejo v starosti 2-4 let.

Tip B

Ta oblika bolezni ima ugoden potek. V tem primeru živčni sistem ni prizadet, kopičenje sfingomijelina in holesterola se pojavi samo v notranjih organih. Zakaj živčni sistem ostaja nedotaknjen, je za zdravnike še vedno skrivnost.

Najprej se vranica poveča, običajno za 2-6 let. Kasneje se jetra povečajo. Poškodba jeter vodi do povečane krvavitve zaradi kršitve sistema strjevanja krvi. Anemija je pogosta. Motijo ​​bolečine v trebuhu, ponavljajoče se motnje blata, občasno slabost in bruhanje. Velikost trebuha se poveča, vendar ne toliko kot pri tipu A.

Zaradi kopičenja maščob v pljučnem tkivu nastanejo infiltrati. To povzroča pogoste prehlade pri teh otrocih..

Za to obliko je značilen dolg kronični potek. Pričakovana življenjska doba je bistveno daljša kot pri tipu A, bolniki dočakajo polnoletnost.

Tip C

Biokemijska napaka v tej obliki ni natančno jasna. Sumi se na motnje transporta sfingomijelina. Sfingomijelin se rahlo kopiči in holesterol se močno kopiči v možganih, vranici in jetrih..

Bolezen se najprej pokaže v intervalu od 2 do 20 let. Povečanje jeter in vranice je v primerjavi s tipoma A in B nepomembno. Značilen je ikteričen odtenek kože. V fundusu - simptom "češnjevih koščic", pigmentirana degeneracija mrežnice.

Nevrološke motnje se začnejo z zmanjšanjem mišičnega tonusa, ki se nato, nasprotno, poveča. Postopoma se oblikuje spastična pareza: mišična oslabelost ob hkratnem povečanju mišičnega tonusa. Skupna aktivnost zrkel je oslabljena, usklajeni gibi oči postanejo nemogoči, zlasti pri pogledu navzgor (tako imenovana navpična oftalmopareza).

Razvija se pomanjkanje koordinacije, v povezavi s katero se hoja spremeni. Pridružijo se tresoči se in nehoteni gibi v okončinah. Značilni so siloviti zavoji v glavi in ​​trupu (torzijska distonija). Pojavijo se epileptični napadi. Požiranje in govor sta oslabljena. Duševne okvare postopoma napredujejo, otroci izgubijo učne sposobnosti in sčasoma se razvije demenca (demenca). Nadzor nad delovanjem medeničnih organov je oslabljen. Opisan je precej specifičen simptom za to obliko Niemann-Pick-ove bolezni: nenadna izguba mišičnega tonusa v nogah, čeljusti in vratu s smehom ali drugimi močnimi čustvi. Bolezen postopoma napreduje.

Po pojavu podrobne klinične slike bolezni so dnevi takšnih bolnikov odštevani.

Tip D

Opisano med prebivalci kanadske province: Nova Škotska (Škotska). Jasne biokemijske napake niso ugotovili, vendar se bolezen razvije kot posledica majhnega kopičenja sfingomijelina in znatnega kopičenja holesterola. Po svojih kliničnih manifestacijah se praktično ne razlikuje od tipa C, zato ga nekateri raziskovalci raje ne izpostavljajo kot ločeno obliko.

Diagnostika

Za potrditev diagnoze se v kulturi kožnih fibroblastov in levkocitov (za tipe A in B) določi aktivnost sfingomielinaze, odkrije kopičenje nesterificiranega holesterola v kulturi kožnih fibroblastov (za tip C) in v 11., 14., 18. kromosomih iščejo genetske napake.

Punkcija kostnega mozga pri takih bolnikih razkrije specifične "penaste" celice Niemann-Pick-a (takšne so videti zaradi kopičenja maščobe).

Zdravljenje

Bolezen je neozdravljiva. V osnovi se izvaja simptomatsko zdravljenje, da se olajša trpljenje bolnika.

Med simptomatskimi zdravili se uporabljajo:

  • antikonvulzivi (Depakine in drugi valproati);
  • zdravila za korekcijo slinjenja (atropin se kaplja v usta, botulinski toksin se vbrizga v slinavke, uporabljajo se hyoscine obliži);
  • za duševne motnje - antidepresivi (selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina - Prozac, Surlift, Zoloft) za depresijo in Valproat za psihozo;
  • antidiaroiki: Loperamid (Imodium), dietna terapija;
  • z razvojem nalezljivih zapletov iz dihalnega trakta se uporabljajo antibiotiki, bronhodilatatorji (Berodual), fizioterapevtski postopki;
  • za distonijo in tresenje: antiholinergična zdravila (Cyclodol, Parkopan, Biperiden, Akineton).

V zadnjih letih se Miglustat uporablja za zaustavitev kopičenja sfingomijelina v celicah. Blokira encim, odgovoren za sintezo glikosfingolipidov (predhodnikov sfingomielina). Uporablja se v odmerku 100 mg 1-2 krat na dan do 200 mg 3-krat na dan (odvisno od starosti in telesne površine bolnika). Miglustat preprečuje uničenje živčnih celic in tako upočasni razvoj nevroloških simptomov, kar vodi v podaljšanje pričakovane življenjske dobe. Vidni pozitivni rezultat uporabe zdravila se razvije po 6 mesecih - 1 letu stalne uporabe.

Tako je Niemann-Pickova bolezen precej huda dedna bolezen kopičenja sfingomielinov v telesnih celicah, ki vodi do poškodb jeter, možganov, bezgavk in pljuč. Bolezen je nenehno progresivna. Pri nekaterih variantah bolezni bolniki hitro umrejo, druge vrste so bolj benigne. Jasno in učinkovito zdravljenje še ni razvito, vendar so bili v tej smeri že uspešni koraki.

Niemann-Pick-ova bolezen (lipoidna histiocitoza, ne levkemična retikuloza, sfingomijelinska lipidoza, sfingomijelinoza, fosfatidoza)

Niemann-Pickova bolezen je redka dedna bolezen, za katero je značilno kopičenje lipidov v različnih organih in tkivih, kar vodi do poslabšanja njihovih funkcij. Značilnost je izrazit klinični polimorfizem. Najpogostejši so žariščni nevrološki simptomi, zapozneli nevropsihični razvoj, hepato- in splenomegalija. Diagnostika uporablja določanje aktivnosti določenih encimov, histološke študije, cerebralno tomografijo, molekularno genetsko analizo. Za zdravljenje se uporablja simptomatsko zdravljenje z zmanjšanjem substrata.

ICD-10

  • Razlogi
  • Patogeneza
  • Razvrstitev
  • Simptomi bolezni Niemann-Pick
    • Tip A
    • Tip B
    • Tip C
  • Zapleti
  • Diagnostika
  • Zdravljenje Niemann-Pickove bolezni
    • Konzervativna terapija
    • Operacija
    • Eksperimentalno zdravljenje
    • Paliativna oskrba
  • Napoved in preprečevanje
  • Cene zdravljenja

Splošne informacije

Niemann-Pick-ova bolezen (BNP, sfingomielinoza, sfingomijelinska lipidoza) spada v skupino lizosomskih akumulacijskih bolezni. Nozologijo je prvič opisal nemški pediater A. Niemann leta 1914, leta 1930 je nemški patolog L. Peak objavil patomorfološke podatke. Obstajajo 3 vrste bolezni, ki se razlikujejo po patogenezi, epidemiologiji, naravi poteka. Razširjenost tipov A in B med splošno populacijo je 1 primer na 250.000 ljudi, tip C - 1 primer na 120-150.000 prebivalcev. Med različnimi viri 1:40 000-1: 100 000 je med Aškenaznimi Judi veliko pogosteje vrsta A.

Razlogi

Vse vrste bolezni Niemann-Pick temeljijo na genetskih mutacijah. Vrste A in B povzroča mutacija gena SMPD-I, ki se nahaja na lokusu 11p15.4-p15.1. Ta gen kodira encim kislo sfingomielinazo. Tip C povzročajo mutacije v genih NPC1 (lokus 18q11-q12) in NPC2 (lokus 14q24). Ti geni kodirajo nosilne beljakovine, ki sodelujejo pri prenosu holesterola in drugih lipidov v celici. Patologija se podeduje avtosomno recesivno.

Patogeneza

Mehanizmi razvoja bolezni na patogenetski ravni pri različnih vrstah Niemann-Pickove bolezni so nekoliko različni. Kot posledica genetske mutacije BNP-A pride do skoraj popolnega pomanjkanja kisle sfingomielinaze, kar vodi do hitrega kopičenja sfingolipidov v centralnem živčnem sistemu in drugih notranjih organih..

To spremlja hiter razvoj grobih nevroloških simptomov in smrti že v zgodnjem otroštvu. Druga vrsta mutacije istega gena v tipu B povzroči le 20% zmanjšanje funkcionalne aktivnosti sfingomielinaze. Zato se odlaganje lipidov pojavlja predvsem v celicah retikuloendotelnega sistema (jetra, vranica).

Pri Niemann-Pick-ovi bolezni tipa C se zaradi okvare transportnih beljakovin v celicah kopičijo različni razredi lipidov - nesterificirani holesterol, sfingomielin, glikosfingolipidi. Prizadeti so živčni sistem in notranji organi. Združevanje holesterola povzroči sekundarno zmanjšanje aktivnosti sfingomielinaze z zaviranjem njene sinteze.

Razvrstitev

V klinični praksi obstajajo 3 glavne vrste BNP:

  1. Tip A (klasični infantil). Najtežja oblika. Zanj je značilen zgodnji začetek, progresivni potek, hiter začetek smrti.
  2. Tip B (visceralni). Značilno blažji tečaj, pozni prvenec. Skoraj brez nevroloških simptomov.
  3. Tip C. Najpogostejši tip z izjemno različnimi simptomi. Glede na starost nastopa manifestacije je razdeljena na naslednje oblike:
  • novorojenčka - do 3 mesece;
  • zgodnji dojenček - od 3 mesecev do 2 let;
  • pozni dojenček - od 2 do 6 let;
  • mladost (mladoletnik) - od 6 do 15 let;
  • odrasla oseba - starejša od 15 let.

Simptomi bolezni Niemann-Pick

Tip A

Prvi znaki se pojavijo skoraj od rojstva - povečanje jeter, vranice, bezgavk. Od 4. do 6. meseca se otrokov apetit zmanjša, pridružijo se mu slabost in bruhanje. Osnovne veščine, kot so sposobnost držanja glave, hoje, govora, se znatno zavlečejo. V drugem letu življenja se oblikuje mišična spastičnost. Z globoko nevrodegenerativno okvaro možganov se razvijejo motnje dihanja in srčnega utripa, kar je glavni vzrok smrti.

Tip B

Za to vrsto nevrološki simptomi niso značilni. Glavni simptomi so hepatosplenomegalija, generalizirana limfadenopatija in pogoste okužbe dihal. Poraz dihalnega sistema je največja nevarnost za življenje. Infiltracija v alveole vodi do nastanka intersticijske pljučne patologije do 20. do 25. leta starosti, zato imajo bolniki resne težave z dihanjem.

Tip C

Za to vrsto Niemann-Pick-ove bolezni je značilen širok spekter kliničnih simptomov. Najpogosteje bolezen nastopi v starosti 7-12 let. Poleg zamude pri splošnem razvoju se pogosto pojavijo tudi znižanje splošnega mišičnega tonusa, motena hoja, koordinacija gibov in padci. Poseben nevrološki znak je omejitev gibanja oči pri pogledu navzgor in navzdol..

Drug patognomoničen, a redek simptom je gelastična katapleksija - nenadna izguba mišičnega tonusa v nogah, rokah ali vratu, ki jo sprožijo čustva, kot je smeh. Otrok ima težave pri izgovarjanju besed ali zvokov, govor postane nejasen, nečitljiv. Možni so nehoteni boleči krči mišic obraza ali rok. Dušenje med jedjo je pogosto zaradi motenega požiranja.

Pogosto se pojavijo tonično-klonični, generalizirani epileptični napadi. Otrokova sposobnost učenja in pomnjenja se znatno poslabša, nedavno pridobljene veščine pa se hitro izgubijo. Akutne psihoze s halucinacijami se pojavijo pri 25% bolnikov. Včasih so opažene depresija, bipolarna, obsesivno-kompulzivna motnja (OCD). Za simptome poškodb notranjih organov je značilna hepatosplenomegalija s holestazo.

Zapleti

Za bolezen je značilno veliko število zapletov. Najnevarnejši so prenehanje dihalne ali srčne aktivnosti zaradi poškodbe globokih struktur možganov. Pri novorojenčkih BNP tipa C odpoved jeter in dihal hitro napreduje in verjetnost fetalne vodne kapljice je velika..

Zaradi zmanjšanja tona žrelnih mišic lahko hrana vstopi v dihala (aspiracija). Infiltrati v pljučih prispevajo k pojavu pljučnice, povečanju tlaka v žilah pljučnega obtoka, tvorbi pljučnega srca (srčno popuščanje desnega prekata). Odlaganje lipidov v jetrnem tkivu lahko povzroči cirozo jeter.

Diagnostika

Nadzor bolnikov z BNP izvajajo pediatri in nevrologi. Med fizičnim pregledom je pomemben nevrološki pregled - ocena mišičnega tonusa, tetivnih refleksov in cerebelarnih testov. Razlikovati je treba Niemann-Pickovo bolezen z Gaucherjevo, Tay-Sachsovo, Wilsonovo-Konovalovo boleznijo. Za razjasnitev diagnoze so predpisane dodatne raziskovalne metode:

  • Redni laboratorijski testi. V AOK se pogosto zmanjša število trombocitov, manj pogosto - hemoglobin, eritrociti, levkociti. V biokemijski analizi krvi najdemo povišanje koncentracije jetrnih transaminaz (ALT, AST), bilirubina, holesterola.
  • Posebni laboratorijski testi. Pri tipih A, B BNP v levkocitih zaznamo znižanje ravni kisle sfingomielinaze. Pri tipu C se aktivnost citotriosidaze v krvi močno poveča, vsebnost produktov oksidacije holesterola - 7-ketosterol, holestan-3,5,6-triol.
  • Tomografske metode. Na CT ali MRI možganov se vizualizira atrofija možganske skorje in malih možganov, redčenje kalozemskega telesa, zmerno širjenje prekatov.
  • Histološke preiskave. Pri obarvanju vzorca kožne biopsije s filipinom opazimo močno žareča območja, koncentrirana okoli jeder, ki so kopičenja neterificiranega holesterola. Aspirat kostnega mozga kaže infiltracijo s penastimi celicami (Niemann-Pick-ove celice), modrimi histiociti.
  • DNK diagnostika. Najbolj natančna raziskovalna metoda, ki vam omogoča zanesljivo potrditev bolezni Niemann-Pick, je molekularno genetsko testiranje, ki zazna mutacije v genih SMPD-1, NPC-1, NPC-2.

Zdravljenje Niemann-Pickove bolezni

Konzervativna terapija

Vsem bolnikom je prikazana obvezna hospitalizacija. Specifična terapija za BNP-A in BNP-B še ni razvita; izvaja se le simptomatsko zdravljenje. Za prekinitev začetne povezave v patogenezi BNP-S je predpisana terapija za zmanjšanje substrata - zdravilo miglustat, ki blokira začetne faze sinteze glikosfingolipidov.

Tako se kopičenje sfingolipidov v tkivih znatno zmanjša. Zahvaljujoč jemanju miglustata je mogoče upočasniti napredovanje in nazadovanje nevroloških simptomov. Zdravila za simptomatsko zdravljenje vseh vrst bolezni Niemann-Pick so naslednja:

  • Antikonvulzivi. Za preprečevanje epileptičnih napadov so predpisani antikonvulzivi - karbamazepin, valprojska kislina, lamotrigin.
  • Psihotropno. Za korekcijo duševnih motenj se uporabljajo antipsihotiki (klorprotiken), selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (fluoksetin).
  • Antiholinergiki in mišični relaksanti. Pri bolnikih z distonijo in mišičnimi krči je priporočljivo uporabljati biperiden, baklofen, tizanidin.
  • Choleretic. Ursodeoksiholna kislina je učinkovito zdravilo za boj proti intrahepatični holestazi..
  • Zdravila proti driski in spazmolitiki. Z razvojem dispeptičnih simptomov med jemanjem miglustata so dodatno predpisani loperamid, drotaverin.
  • Statini. Atorvastatin ali rosuvastatin se uporabljata za zniževanje holesterola v krvi.

Operacija

Operacija je bila uspešna le v primeru Niemann-Pick-B bolezni. Presaditev matičnih celic kostnega mozga pri nekaterih bolnikih lahko zmanjša stopnjo visceralnih simptomov - hepatosplenomegalija, intersticijska poškodba pljuč. Pri hipersplenizmu s pancitopenijo se opravi splenektomija. Razvoj jetrne ciroze s hudo odpovedjo jeter je indikacija za presaditev jeter.

Eksperimentalno zdravljenje

Raziskave še naprej najdejo učinkovito zdravljenje bolezni Niemann-Pick. V poskusih na laboratorijskih miših se je pod vplivom genske terapije aktivnost sfingomielinaze v celicah povečala. Trenutno sta zdravilo 2-hidroksipropil-betaciklodekstrin in nadomestno zdravljenje z encimom BNP tipa B v fazi kliničnih preskušanj..

Paliativna oskrba

V pozni fazi bolezni z zapostavljenim nevrodegenerativnim procesom se sprejmejo ukrepi za lajšanje bolnikovega stanja. Če je požiranje hudo, bo morda potrebno hranjenje po cevki ali gastrostomska cev, da se bolniku zagotovi dovolj hranil in tekočin.

Napoved in preprečevanje

V večini primerov je napoved življenja z Niemann-Pickovo boleznijo slaba. Tip B velja za razmeroma benignega, pri katerem živčni sistem ni prizadet. Pri tipu A je pričakovana življenjska doba 1-4 leta, pri tipu C pa približno 10-20 let od datuma diagnoze. Najpogostejši vzroki smrti so poškodbe možganskih struktur, ki uravnavajo dihalno in srčno aktivnost..

Manj pogosto smrt nastopi zaradi hudih okužb dihal, odpovedi jeter. Glavna metoda primarne preventive je prenatalna diagnoza v zgodnji nosečnosti. Pri horionskih resicah molekularni genetski testi določajo prisotnost mutacij NPC1, NPC2, SMPD-1; aktivnost sfingomielinaze preučujejo v amniocitih.

Niemannova bolezen - vrh tipa C: diagnoza, spremljanje in zdravljenje bolnikov v Rusiji

  • KLJUČNE BESEDE: sirote, Niemann-Pica tip C, miglustat

V zadnjih letih se je pozornost do redkih (sirot) bolezni, zlasti do lizosomskih bolezni, močno povečala. Najprej je to posledica razkritja bistva mnogih lizosomskih bolezni. Enako pomembna spodbuda za preučevanje lizosomskih bolezni je bilo odkritje možnosti njihovega patogenetskega zdravljenja s pomočjo encimsko nadomestnih sredstev. Niemann-Pick-ova bolezen tipa C spada v obsežno skupino lizosomskih akumulacijskih bolezni, vključno s 45 nosološkimi oblikami [1].

Opredelitev, pogostnost in etiologija Niemann-Pieckove bolezni, tip C

Za bolezni lizosomskega skladišča so praviloma značilne zgodnja manifestacija bolezni, napredovanje poteka, hude poškodbe vitalnih organov in telesnih sistemov, kar vodi do zgodnje invalidnosti in prezgodnje smrti, pogosto že od novorojenčkov. Niemannova bolezen - Peak tip C se jasno razlikuje od drugih oblik lizosomskih bolezni, vključno z Niemannovo boleznijo - Peak tipa A in tipa B, je samostojna bolezen in spada v kategorijo redkih (sirot) bolezni.

Incidenca (incidenca) bolezni Niemann-Peak tipa C je 1: 100.000–1: 120.000 živorojenih [2]. Ocenjena razširjenost bolezni Niemann-Peak tipa C je 0,85 na 100.000 prebivalcev [3]. V resnici je razširjenost očitno večja, kar je lahko posledica neregistriranih primerov, napačne diagnoze, nepopolne diagnoze itd. Bolezen je po naravi vseenična, razširjena povsod. Poročali so o visoki incidenci bolezni Niemann - Peak tipa C1 med nekaterimi genskimi izolati: francoska kolonija Acadia (Nova Scotia), beduinske skupine v Izraelu, španska naselja v Koloradu in Novi Mehiki, kar je povezano z učinkom ustanovitelja.

Med drugimi lizosomskimi boleznimi za shranjevanje po razširjenosti zavzema Niemann-Peak bolezen tipa C srednji položaj. Primerjalni podatki o razširjenosti posameznih oblik lizosomskih bolezni so predstavljeni v tabeli. 13].

V Ruski federaciji diagnozo bolezni Niemann-Pick tipa C izvajajo od leta 2008. V začetku leta 2013 je bilo diagnosticiranih 11 bolnikov, od tega dva tuja državljana. Med diagnosticiranimi bolniki 10 otrok od 3 do 18 let in 1 odrasla oseba (26 let). Začelo se je zdravljenje 7 ljudi. Predvideno število bolnikov je več kot 170 ljudi.

Niemannova bolezen - Peak type C je progresivna avtosomno recesivno podedovana nevrodegenerativna bolezen s hepatosplenomegalijo, povezana z disregulacijo znotrajcelične trgovine z lipidi [4]. Zanj je značilna neugodna prognoza, če ni pravočasno uvedenega ustreznega specifičnega zdravljenja (terapija za zmanjšanje substrata). Etiologija bolezni je povezana z mutacijami gena NPC1 (v 95% primerov) ali gena NPC2 (približno 5% primerov) - bolezen Niemann-Pick, tipi C1 in C2 [5], kar vodi do motenj znotrajceličnega transporta lipidov in kopičenja holesterola in glikosfingolipidi v možganih in drugih tkivih (tabela 2).

Obe vrsti bolezni se podedujeta avtosomno recesivno. Gen NPC1 je preslikan na dolgem kraku kromosoma 18 v lokusu q11-q12 - 18q11-q12. Gen za Niemannovo bolezen - Pica NPC2 je lokaliziran na kromosomu 14, v območju njegovega dolgega kraka - q24.3 - 14q24.3 [5].

Niemannova bolezen - Vrh tipa C se razvije kot posledica dedne insuficience znotrajceličnega (lizosomskega) prenosa lipidov (holesterola) in njihove esterifikacije (kršitev metabolizma maščob), kar vodi v kopičenje prostega neestrificiranega holesterola v celicah različnih tkiv, sekundarno kopičenje sfingomijelina in glikosfingolipinidov (sfingomioze). predvsem v možganih z globokimi funkcionalnimi in strukturnimi spremembami v nevronih, pa tudi v gangliozidih Gm2 in Gm3 [6]. Pri tej bolezni so skoraj ves čas vključeni tudi drugi organi (zlasti jetra in vranica).

Niemann-Peak-ova bolezen tipa C ima normalno raven lizosomskega encima sfingomielinaze.

Klinična predstavitev in diagnoza

Najpogosteje (v 70% vseh primerov) se bolezen pokaže v starosti od treh do osmih let. Manj pogosto lahko prvenec patologije opazimo med 10. in 15. letom starosti. Skupaj s tem so opisani posamezni primeri pojava bolezni v novorojenčku z zlatenico in splenomegalijo ter pri odraslih (55 in več let). Pred manifestacijo glavnih kliničnih simptomov bolezni psihomotorični razvoj bolnikov praviloma ostane normalen..

Zgodnji tipični znaki bolezni Niemann-Peak tipa C pri predšolskih otrocih so oslabljena koordinacija gibov, ataksija, tremor, dizartrija in koreoatetoza. Začetek bolezni v šolski dobi in pri odraslih se ponavadi kaže z motnjami kognitivne aktivnosti z nadaljnjo tvorbo duševne zaostalosti. Zmanjšanje inteligence je značilno za vse primere bolezni, vendar je stopnja njegove resnosti lahko različna. Patognomonični simptom bolezni je paraliza pogleda pri pogledu navzgor in navzdol. Pogosto (pri približno tretjini bolnikov) se razvijejo konvulzivni paroksizmi, ki so žariščni ali generalizirani. Napadi so običajno odporni na antikonvulzivno zdravljenje. Hepatosplenomegalija velja za značilno značilnost tipov C1 in C2, ki se lahko kaže tako na začetku bolezni kot po razvoju nevroloških simptomov. Pogostost kliničnih manifestacij bolezni je prikazana v tabeli. 3 [7].

Bolezen nenehno napreduje in se praviloma konča s smrtjo v 5. do 15. letu življenja. Za različice s kasnejšim začetkom bolezni (v šolskih letih in pri odraslih) je značilen bistveno počasnejši progresivni potek [8, 9, 10].

Tipi C1 in C2 sta si podobni po svojih kliničnih manifestacijah.

Ločijo se naslednje klinične oblike bolezni [11, 12].

Neonatalna oblika se kaže do treh mesecev starosti; pogosto nastopi z intrauterino vodeno kapljico ploda. V obdobju novorojenčka so lahko glavni znaki dolgotrajna zlatenica, hepatosplenomegalija, ascites, mišična hipotenzija..

Zgodnja oblika dojenčka se kaže v starosti od 3 mesecev do 2 let; za katero je značilna hepatosplenomegalija, upočasnjen psihomotorični razvoj, mišična hipotenzija, progresivne cerebelarne motnje (ataksija).

Pozno infantilna oblika se kaže v starosti 2–6 let. Glavne klinične manifestacije so progresivna ataksija, dizartrija, vedenjske motnje, hepatosplenomegalija, motnje v duševnem razvoju, pareza vertikalnega pogleda, epilepsija, spastičnost, katapleksija, disfagija, distonija. Usoden izid - v starosti 7-12 let.

Mladostna (mladoletna) oblika se kaže od 6 do 15 let; za katero so značilni zapozneli psihoverbalni razvoj, vedenjske motnje, cerebelarni (ataksija, namerni tremor, dizartrija, sprememba hoje) in ekstrapiramidne (mišična hipotonija, različne vrste hiperkinez) motnje, različne vrste epileptičnih napadov, včasih polinevropatija. Vertikalna oftalmopareza je poseben simptom..

Odrasla oblika - pojav bolezni nad 15 let, ki se kaže v ataksiji, distoniji, psihiatričnih simptomih, hepatosplenomegaliji, demenci.

Za bolezen je značilen širok spekter kliničnih manifestacij. Povprečna starost ob diagnozi je 10,4 leta, pričakovana življenjska doba 16,2 leta, pričakovana življenjska doba 38 let.

Terapevtske perspektive povečujejo pomen pravočasne diagnoze bolezni Niemann-Pick-a tipa C, ki bi morala temeljiti na klinični pozornosti nevrologov, pediatrov, psihiatrov, terapevtov, genetikov in drugih specialistov, katerih vidno polje lahko pade na bolnike z obravnavano boleznijo [13].

Za diagnostiko se uporabljajo biokemijske metode (kopičenje neesterificiranega holesterola v lizosomih, obarvanje filipina za odkrivanje kopičenja lipidov), histološke metode (penaste celice v biopsijah kostnega mozga in vranice, azurno histiociti v biopsijah kostnega mozga, polimorfna telesa v citoplazmi kože, jeter ali možganskih celic ). Genetske metode (DNK diagnostika) se uporabljajo za potrditev diagnoze, prenatalne diagnoze in prepoznavanje homozigotov v družinah probandov. Slikanje z magnetno resonanco (MRI), računalniška tomografija, protonska magnetna resonančna spektroskopija se uporabljajo za odkrivanje atrofičnih sprememb v možganskih strukturah..

Uporabljajo se tudi podatki laboratorijskih, funkcionalnih in patomorfoloških študij. MRI možganov diagnosticira simetrično atrofijo skorje, malih možganov in hipoplazije kalozemskega telesa. Biopsije jeter, vranice, bezgavk, kostnega mozga, tonzil, ledvic, pljuč in gladkih mišic razkrijejo "penaste" celice z lipidnimi PIC-pozitivnimi vključki. Svetlobna mikroskopija razkrije najgloblje poškodbe nevronov globus pallidusa, kaudatnega jedra in lobanjskih živcev z kopičenjem lipidov, pozitivnih na PIC. V glijskih celicah so določeni tudi nanosi maščob, holesterola in lipidov. Z elektronsko mikroskopijo določimo koncentrična lamelarna telesa v nevronih, podobnih strukturi kot vključki v Gm2-gangliozidih.

Diferencialna diagnoza, zdravljenje in preprečevanje

Niemannovo bolezen - Peak tipa C je treba razlikovati od drugih bolezni skladiščenja: Gm1 in Gm2 gangliosidoza, mukopolisaharidoza in Gaucherjeva bolezen.

Očitno bi imelo pri Niemann-Pickovi bolezni tipa C največji učinek etiotropno zdravljenje (genska terapija), ki pa še ni razvito.

Zaradi pomanjkljivega poznavanja patogeneze bolezni so se patogenetske metode zdravljenja Niemann-Pick-ove bolezni tipa C začele razvijati razmeroma nedavno. Za uspeh terapevtskih posegov je izjemnega pomena poznavanje mehanizmov poškodb živčnega sistema, zlasti ocena števila sposobnih za preživetje nevronov centralnega živčnega sistema (CNS). Na tem temelji ciljno zdravljenje, ki se uporablja pri zdravljenju dednih nevrodegenerativnih bolezni, med katerimi je tudi Niemann-Pick-ova bolezen tipa C..

V kliničnih preskušanjih so proučevali učinkovitost uporabe zdravil za zniževanje holesterola (zniževanje ravni znotrajceličnega holesterola) ali omejevanje vnosa holesterola. Kljub temu, da je ta terapija povzročila zmanjšanje holesterola v jetrih in plazmi, ni prišlo do izboljšanja nevroloških manifestacij [14, 15]. Poskusili so presaditi kostni mozeg ali jetra, kar je omogočilo delno normalizacijo kopičenja holesterola in sfingomielina v tkivih. Vendar pa so se te metode izkazale za neučinkovite pri zdravljenju nevroloških simptomov pri bolnikih z mutacijami gena NPC1 [16].

Ker se bolezen Niemann-Pick-a tipa C običajno diagnosticira pozno, so bolniki že poškodovali ali umrli pomemben del nevronov centralnega živčnega sistema. V tem primeru je cilj terapije ohraniti vitalne nevrone, stabilizirati bolezen in zmanjšati stopnjo napredovanja patološkega procesa. Resnost okvare živčnega sistema pri pacientih je različna, zato mora biti izbira terapije individualna [17].

Težave pri zdravljenju bolezni Niemann-Peak tipa C trajajo še danes. To je predvsem posledica pomanjkljivega poznavanja patogenetskih mehanizmov bolezni, pozne diagnoze in pomanjkanja znanstvenih raziskav v tej smeri. Situacija se je začela spreminjati po ustvarjanju nove generacije zdravila - miglustata (zdravilo Zaveska®) in razvoju nove smeri zdravljenja lizosomskih bolezni - substratno reducirajoče terapije.

Ugotovitev molekularne genetske narave bolezni Niemann - Pick tipa C, narave biokemijskih motenj, identifikacija mutiranih genov in njihova kromosomska lokalizacija so omogočili razvoj novih pristopov k zdravljenju te lizosomske bolezni, povezane z uporabo sredstev, ki preprečujejo nastanek začetnih produktov (snovi), ki so predhodniki nakopičene podlage. Pri Niemann-Pick-ovi bolezni tipa C je bilo mogoče zmanjšati tvorbo glikosfingolipidov kot začetnih akumulacijskih produktov z zatiranjem encima glikozilceramid sintaze (prvi encim v sintezi večine glikolipidov) z uporabo določenega zdravila, miglustata. Skladno s tem zmanjšanje sinteze začetnih biokemičnih presnovnih produktov (glikosfingolipidi) vodi do zmanjšanja njihovega kopičenja v organih in tkivih telesa. Substrat-redukcijsko terapijo lahko imenujemo nova smer patogenetskega zdravljenja, saj je namenjena prekinitvi začetne patogenetske povezave bolezni.

Miglustat (mednarodno nelastniško ime (INN) - miglustat; trgovsko ime - Zaveska) je za zdravljenje bolnikov z Niemann-Pick-jevo boleznijo tipa C razvilo in izvajalo podjetje "Actelion" (Švica). Po svoji kemijski zgradbi je miglustat N-butildeoksinogirimicin (NB-DNJ) in spada med imino sladkorje. Najpomembnejša lastnost miglustata, ki je zaviralec sinteze glikozosfingolipidov, je njegova sposobnost prodiranja skozi krvno-možgansko pregrado [18]. Miglustat skupaj z zaviranjem glikozilceramid sintaze, začetnega encima za tvorbo glikosfingolipidov, zavira tudi saharozo-izomaltazo in druge disaharidaze v tankem črevesju, kar je osnova neželenih učinkov miglustata iz prebavil. Pod vplivom miglustata se prepreči kopičenje toksičnih presnovkov (gangliozidi GM2 in GM3, laktosilceramid in glikozilceramid) in njihov nevrotoksični učinek. Vendar miglustat ne zavira sinteze sfingomielina in galaktozilceramida (glavna sestavina mielina), niti ne povzroča kopičenja ceramida [11].

Zavesca® (miglustat) je ameriška uprava za hrano in zdravila (FDA) odobrila kot prvo zdravilo za zdravljenje bolezni Niemann-Pick tipa C, nato pa je bilo zdravilo registrirano v Evropi (januar 2009.). Za uporabo v Ruski federaciji je bila Zaveska® registrirana novembra 2009 (registrska številka: LSR-008892/09). Zdravilo je na voljo v obliki kapsul (1 kapsula 100 mg) za peroralno uporabo.

Leta 2008 je v ZDA miglustat dobil status redkega zdravila (sirote).

Do danes je Zavesca® prvo in edino zdravilo, registrirano za zdravljenje Niemann-Pieckovega tipa C. Glede na mehanizme delovanja miglustata se uporablja tudi pri Gaucherjevi bolezni kot terapija za zmanjšanje substrata..

V povezavi s pojavom zdravila za patogenetsko zdravljenje bolezni Niemann-Pick tipa C sta se pojavili dve akutni težavi: 1) potreba po zgodnji diagnozi bolezni, 2) čim prejšnje imenovanje zdravljenja. Zaenkrat je razvito zdravilo na žalost priporočljivo za uporabo pri otrocih z boleznijo Niemann-Peak tipa C od četrtega leta dalje. Jasno je, da pozitivna odločitev o uporabi miglustata pri majhnih otrocih ni samo vprašanje časa, temveč tudi zgodnja diagnoza bolezni, pa tudi novačenje kohorte bolnikov in izvajanje ustreznih kliničnih preskušanj..

Indikacije za uporabo zdravila Zaveska® so:

  • zdravljenje progresivnih nevroloških simptomov pri odraslih in otrocih z boleznijo Niemann-Peak tipa C, ki lahko upočasni napredovanje bolezni;
  • peroralno zdravljenje Gaucherjeve bolezni tipa I blagega in zmernega poteka, vključno z intoleranco ali nezmožnostjo uporabe encimskega nadomestnega zdravljenja pri odraslih [19].

Pri Niemannovi bolezni - Peak tipa C je priporočeni odmerek zdravila Zavesca® za odrasle in otroke, starejše od 12 let, 200 mg 3-krat na dan, za otroke od 4 do 11 let pa je odmerek predpisan glede na površino telesa (glejte navodila za pripravo, tabela 4 ).

Številne študije so dokazale učinkovitost in varnost miglustata (Zavesca®). Vrednotenje rezultatov multicentričnih študij, v katerih je sodelovalo 66 bolnikov z Niemann-Pick boleznijo tipa C, je pokazalo, da je večina bolnikov po zdravljenju z miglustatom pokazala stabilizacijo ali izboljšanje stanja [19]. Hkrati se je stopnja zmanjšanja skupnega indeksa na spremenjeni lestvici invalidnosti bistveno zmanjšala, pri 75% bolnikov pa je bil učinek terapije ocenjen kot "dober". Pomembno je poudariti, da zdravljenje z miglustatom pri bolnikih z Niemann-Peakovo boleznijo tipa C pozitivno vpliva na nevrološke motnje. Poleg tega se pri uporabi zdravila Zaveska® upočasni napredovanje bolezni. V študiji M.C. Patterson et al. v ozadju zdravljenja z zdravilom Zavesca® pri večini bolnikov vseh starostnih skupin se je stanje izboljšalo ali stabiliziralo v vsaj 3 od 4 parametrov (ataksija, distonija, disartrija, disfagija) [20].

Za zdravilo je značilen ugoden varnostni profil in dobra toleranca pri otrocih in odraslih (tabela 5) [21]. Kot je pokazala študija M. Pineda in sod., V kateri je bil povprečni čas uporabe zdravila Zavesca® pri 67 bolnikih 533 dni, je imelo 45% bolnikov vsaj en neželeni učinek [21]..

Obstajajo podatki o učinkovitosti zdravljenja z miglustatom pri bolnikih, starih od 7 mesecev do 44 let (povprečna starost 14,68 ± 10,84 let) z Niemann-Pickovo boleznijo tipa C1 in C2 [14]. Med zdravljenjem z zdravilom Zaveska® so bolniki z mutacijami gena NPC1 pokazali izboljšanje funkcije požiranja (voda, pire, pasta, piškoti) (glede na video nadzor z uporabo video fluoroskopije (študija videofluoroskopskega požiranja, VFSS) - pri 85% bolnikov; stabilizacija - pri 81 %; izboljšanje parametra "distonija" - pri 80%, "dismetrija" - pri 74%, "disartrija" - pri 63%; povečanje DQ s 45 na 65 enot (po 24 mesecih zdravljenja z miglustatom). Po 36 mesecih zdravljenja z miglustatom izboljšanje stanja ali stabilizacijo simptomov so opazili pri 22 bolnikih z mutacijami gena NPC2, na primer pri 7 bolnikih med zdravljenjem z zdravilom Zaveskaya so opazili izboljšanje parametra "spontani premiki oči v navpični ravnini" in pri 1 bolniku, ki ni prejemal miglustata; pri 8 osebah spremembe niso zabeležili in pri 1 bolniku poslabšanje - pri 2 in 3. Izboljšanje okulomotorne sfere so v študiji opazili tudi M. Pineda in sod.: po 12 mesecih uporabe zdravila Zavesca® je bilo dokazano, da odsotnost ali stabilizacija manifestacije simptoma "spontani vertikalni gibi oči" pri bolnikih, starih 12 let ali več [21].

Po navedbah D. Bruschini in sod. Je uporaba miglustata 2 leti pri 4 bolnikih, starih 11 mesecev, 9, 10 in 12 let (3 z mutacijo v genu NPC1 in 1 z mutacijo v genu NPC2), prispevala k normalizaciji funkcije požiranja pri vseh bolan [18].

Skupaj s patogenetskim zdravljenjem je pri bolezni Niemann-Pick tipa C velikega pomena tudi simptomatsko zdravljenje. Njegove glavne smernice so prikazane v tabeli. 6. [11].

Čeprav imajo simptomatska sredstva zelo različno delovanje, so lahko zelo koristna za izboljšanje stanja bolnikov in izboljšanje njihove kakovosti življenja..

Posebno pozornost je treba nameniti prehrani bolnikov in sistematično ocenjevati sposobnost požiranja hrane (obstajajo posebne tehtnice za ocenjevanje požiranja - požiranje tekoče hrane, poltekoče, gosto itd.). Pri zdravljenju se priporoča prehrana z nizko vsebnostjo holesterola in uporaba zdravil, ki znižujejo raven holesterola. V primeru večje okvare funkcije požiranja je bolnikom priporočljivo hranjenje po cevki ali uvedba gastrostome, kar omogoča bolnikom zagotovitev potrebne količine hranil, zadostne količine tekočine in kalorij..

Za popravilo funkcije slinjenja pri bolnikih lahko uporabimo atropin v kapljicah v majhnih odmerkih.

Disfagijo pogosto zapletejo sekundarne poškodbe pljuč. V teh primerih se lahko za preprečevanje pljučnice predpišejo antibiotiki..

Z razvojem prebavnih motenj se najpogosteje priporočajo driska, zdravila proti driski in posebna prehrana. Driska pa je lahko posledica uporabe miglustata. V teh primerih je za odpravo neželenih učinkov med zdravljenjem z miglustatom in z razvojem diarejskega sindroma priporočljivo revidirati prehrano in zmanjšati vnos izdelkov, ki vsebujejo laktozo, ali vnos drugih ogljikovih hidratov. Časovno ločevanje miglustata in prehrambenih izdelkov ima lahko ugoden učinek. V nekaterih primerih je mogoče predpisati zdravila proti driski, kot je loperamid, ali za kratek čas preklicati zdravilo Zavesca®.

Za razrešitev nastajajočih težav se bo morda treba posvetovati z ustreznimi strokovnjaki (gastroenterolog, nevrolog, psihiater itd.).

Na splošno je mogoče povečati učinkovitost zdravljenja bolnikov z boleznijo Niemann-Pick tipa C, če se upoštevajo številna temeljna načela:

  • natančna diagnostika (institucije, metode, regionalni in zvezni registri itd.);
  • usposobljena zdravniška mnenja (svetovalec, deželni svet, zvezni svet itd.);
  • razviti in odobreni standardi zdravljenja (finančni in ekonomski izračuni, financiranje itd.);
  • razvite in odobrene klinične smernice (mednarodne, zvezne itd.);
  • učinkovita interakcija pri zagotavljanju zdravstvene oskrbe (otroci - odrasli, ustanove, zdravniki, odobrena dokumentacija);
  • svetovalna pomoč v procesu zdravljenja (ustanove, strokovnjaki);
  • pravočasno dopolnitev seznama vitalnih in bistvenih zdravil (vključno z zdravili, zdravili sirota itd.).

Napoved bolezni se znatno izboljša z miglustatom (Zaveska®).

Preventiva temelji na podatkih medicinsko-genetskega svetovanja. Genetsko tveganje za brate in sestre probanda je 25%. Če se ugotovi genotip probanda, vrste mutacij nosilcev, je možna prenatalna diagnoza Niemannove bolezni - vršna tipa C1 in C2. Diagnozo lahko ugotovimo v 10. do 12. tednu nosečnosti z molekularno genetsko študijo vzorčenja horionskih resic. V nekaterih primerih lahko nekaj pomoči nudi preučevanje aktivnosti sfingomielinaze v amniocitih in horionskih biopsijah z uporabo biokemičnih metod, vendar takšna analiza zahteva celično kulturo.

Niemann-Pick bolezen

RCHD (Republikanski center za razvoj zdravstvenega varstva Ministrstva za zdravje Republike Kazahstan)
Različica: Klinični protokoli MH RK - 2015

splošne informacije

Kratek opis

Opredelitev: Niemann-Pick-ova bolezen je redka dedna nevrovisceralna bolezen, ki jo povzročajo mutacije v genih SMPD1, NPC1 in NPC2, čemur sledi motenje znotrajceličnega transporta lipidov in kopičenje holesterola in glikosfingolipidov v možganih in drugih tkivih [1].
Razvoj različic A in B bolezni Niemann-Pick (BNP-A, BNP-B) je povezan z mutacijami gena sfingomijelin fosfodiesteraze I (SMPD-I), ki kodira encim, kislo sfingomielinazo (ASM). Gen SMPD-I je preslikan v kromosom 11, lokus 11p15.4-p15.1. [1]
Razvoj bolezni Niemann-Pick-ove vrste C je kršitev strukture transmembranskega proteina, ki sodeluje pri prenosu eksogenega holesterola, kar je povezano z mutacijami gena NPC1 (lokus 18q11-q12 kromosoma 18), kar vodi do mutacij v genu NPC2 (lokus 14q24 kromosoma 14) in vodi do kršitev strukture proteinov, ki vežejo holesterol [2].

Ime protokola: Niemann-Pick bolezen.

Koda protokola:

Kode ICD-10:
E 75.2 Niemann-Pickova bolezen

Okrajšave, uporabljene v protokolu:

BNP - Niemann-Pickova bolezen
BNP-A - Niemann-Pickova bolezen, tip A
BNP-B - Niemann-Pickova bolezen, tip B
BNP-S - Niemann-Pickova bolezen, tip C
BHAK - biokemični krvni test
Prebavila - prebavila
CT - računalniška tomografija
HDL - lipoprotein visoke gostote
LDL - lipoprotein z nizko gostoto
MRI - slikanje z magnetno resonanco
UAC - celotna krvna slika
OAM - splošna analiza urina
CPT - terapija za zmanjšanje substrata
Ultrazvok - ultrazvočni pregled
EKG - elektrokardiogram
ENMG - elektronevromiografija
EEG - elektroencefalografija

Datum izdelave protokola: 2015.

Kategorija bolnikov: otroci, odrasli z Niemann-Pickovo boleznijo.

Uporabniki protokola: splošni zdravniki, pediatri, terapevti, nevropatologi, genetiki, fizioterapevti, zdravniki funkcionalne diagnostike, socialni delavec.


Opomba: V tem protokolu se uporabljajo naslednji razredi priporočil in ravni dokazov:
Razredi priporočil:
Razred I - koristi in učinkovitost diagnostične metode ali zdravljenja so dokazane in / ali splošno sprejete
Razred II - nasprotujoči si si podatki in / ali različna mnenja o koristih / učinkovitosti zdravljenja
Razred II a - razpoložljivi podatki kažejo na korist / učinkovitost terapevtskega učinka
Razred II b - korist / učinkovitost manj prepričljiva
Razred III - razpoložljivi dokazi ali splošno mnenje kažejo, da zdravljenje ni koristno / neučinkovito in je v nekaterih primerih lahko škodljivo

INVisokokakovostna metaanaliza, sistematični pregled RCT ali velikih RCT z zelo majhno verjetnostjo (++) pristranskosti, katere rezultate je mogoče posplošiti na ustrezno populacijo.
INKakovosten (++) sistematičen pregled kohortnih študij ali študij obvladovanja primerov ali visokokakovostnih (++) kohortnih študij ali študij obvladovanja primerov z zelo nizkim tveganjem pristranskosti ali RCT z nizkim (+) tveganjem pristranskosti, ki ga je mogoče posplošiti na ustrezno populacijo.
ODKohortna ali kontrolirana ali kontrolirana študija brez randomizacije z nizkim tveganjem pristranskosti (+).
Rezultate tega je mogoče posplošiti na ustrezno populacijo ali RCT z zelo nizkim ali nizkim tveganjem pristranskosti (++ ali +), katerih rezultatov ni mogoče neposredno razširiti na ustrezno populacijo.
DOpis serije primerov ali nenadzorovane raziskave ali strokovno mnenje.
GPPNajboljša farmacevtska praksa.

- Strokovni medicinski priročniki. Standardi zdravljenja

- Komunikacija s pacienti: vprašanja, pregledi, dogovor za sestanek

Prenesite aplikacijo za Android / iOS

- Strokovni medicinski vodniki

- Komunikacija s pacienti: vprašanja, pregledi, dogovor za sestanek

Prenesite aplikacijo za Android / iOS

Razvrstitev

Diagnostika

Seznam osnovnih in dodatnih diagnostičnih ukrepov:
Glavni diagnostični ukrepi: [4,6]
UAC (razporejen);
OAM;
EKG;
· Avdiometrija;
· Izzvani slušni potenciali;
· Izzvani vizualni potenciali;
· Binokularna elektrookulografija (registracija sakadnih gibov oči);
ENMG;
· MRI možganov;
· EEG, video EEG spremljanje (dnevni / nočni spanec);
· Biokemični krvni test (ALT, AST, bilirubin, kalcij, holesterol, LDL, HDL, trigliceridi);
· Določanje aktivnosti encima hitotriosidaze v krvni plazmi;
· Določanje aktivnosti encima sfingomielinaze z masno spektrometrijo;
· Morfološki pregled kostnega mozga (celice Niemann-Pick);
· Fluorescenčna mikroskopija tkivnih celic;
· Filipinsko obarvanje kulture fibroblastov iz biopsije pacientove kože, ki potrjuje kršitev znotrajceličnega transporta holesterola;
Molekularno genetska študija (zaporedje) mutacij v genih SMPDI, NPC1.

Osnovni (obvezni) diagnostični pregledi, ki se izvajajo na ambulantni ravni:
UAC (razporejen);
OAM;
EKG;
· Ultrazvok jeter;
· Ultrazvok trebušne slinavke;
· Biokemični krvni test (ALT, AST, bilirubin, holesterol, LDL, HDL, trigliceridi);
· Koagulogram;
Določanje aktivnosti encima hitotriosidaze v krvni plazmi.

Dodatni diagnostični pregledi, ki se izvajajo na ambulantni ravni:
Rentgen jeter.
RTG pljuč.

Minimalni seznam pregledov, ki jih je treba opraviti ob sklicevanju na načrtovano hospitalizacijo: v skladu z internimi predpisi bolnišnice, ob upoštevanju trenutnega reda pooblaščenega organa na področju zdravstva.

Osnovni (obvezni) diagnostični pregledi, izvedeni na stacionarni ravni [4-7]:
Oftalmoskopija;
· Avdiometrija;
· Izzvani slušni potenciali;
· EEG, video EEG spremljanje (dnevni / nočni spanec);
· MRI možganov;
· Ultrazvok trebušnih organov (jetra, trebušna slinavka);
· Biokemični krvni test (ALT, AST, bilirubin, holesterol, LDL, HDL, trigliceridi);
· Določanje aktivnosti encima sfingomielinaze z masno spektrometrijo;
· Morfološki pregled kostnega mozga (celice Niemann-Pick);
· Filipinsko obarvanje kulture fibroblastov iz biopsije pacientove kože, ki potrjuje kršitev znotrajceličnega transporta holesterola;
Molekularno genetska študija (zaporedje) mutacij v genih SMPDI, NPC1.

Dodatni diagnostični pregledi, opravljeni na stacionarni ravni:
· Biopsija kostnega mozga;
· Binokularna elektrookulografija (registracija sakadnih gibov oči);
Izzvani vizualni potenciali
· Avdiografija - določanje ostrine sluha;
ENMG;
CT možganov.

Diagnostični ukrepi, izvedeni v fazi nujne nujne pomoči: niso bili izvedeni.

Diagnostična merila za diagnozo:
Pritožbe [1,4-8]:
Splenomegalija, splenoghepatomegalija, hepatomegalija, podaljšana novorojenčkasta zlatenica, anoreksija pri otrocih prvega leta življenja, slabo povečanje telesne mase;
Zamuda v motoriki, govoru, duševnem razvoju, regresija razvoja govora, ataksija, nehoteni gibi, pareza, konvulzije, nezmožnost premikanja zrkel gor in dol;
Motnje vedenja, agresivnost, psihoza, demenca, blodnje, distonija, depresija.

Anamneza: [4-8]
· Prvi znaki bolezni se lahko pojavijo v različnih življenjskih obdobjih, simptomi pa so odvisni od starosti;
• za katerega je značilen progresivni potek in večsistemska lezija;
· V obdobju novorojenčkov se lahko pri bolnikih z BNP pojavi dolgotrajna holestatska zlatenica, epizode hepatosplenomegalije;
• v družini so lahko primeri mrtvorojenosti, smrti ploda;
Zmanjšanje poklicnih veščin, kognitivnih funkcij in šolske uspešnosti.
Podatki iz družinske anamneze o prisotnosti svojcev, bratov in sester s podobnimi kliničnimi manifestacijami.

Fizični pregled [1,4-9,11,12]:

Oblika / starost prvenca / izidKlinični podatki
BNP-A
prvi znaki od 3 mesecev,
hitro progresivni potek, smrtni izid za 2 leti.
somatske motnje:
anoreksija; izguba teže; zamuda pri fizičnem razvoju, rasti; hepatosplenomegalija; holestatska zlatenica novorojenčkov; infiltrati v pljučih; anemija, voščena rumeno-rjava koža na izpostavljenih delih telesa.
nevrološke motnje:
zmanjšanje ostrine vida, sluha do popolne izgube; duševna zaostalost, razvoj govora; centralna pareza, regresija gibalnega razvoja;
na očesu češnjevo rdečih lis.
BNP-V
prvi znaki
v otroštvu, počasi progresivni potek, smrt
v odrasli dobi.
somatske motnje:
holestatska zlatenica novorojenčkov; holestaza novorojenčkov s spontano ločitvijo; postopen razvoj ciroze jeter; ascites, povečanje obsega trebuha;
portalska hipertenzija; odpoved jeter; zaviranje rasti; okvarjena pljučna funkcija; pogoste vnetne pljučne bolezni.
BNP-S (neonatalna oblika)
do 3 mesece, smrt v prvem letu življenja.
somatske motnje:
vodna kapljica ploda, dolgotrajna zlatenica, anoreksija, splenohepatomegalija, pljučni infiltrati, jetrna in dihalna odpoved.
nevrološke motnje:
hipotenzija centralnih mišic, zakasnjen motorični razvoj, supranuklearna vertikalna oftalmopareza, disfagija, dispneja.
psihiatrične motnje:
okvarjena duševna funkcija.
BNP-S (zgodnja oblika dojenčka)
od 3 mesecev do 2 let,
smrt pred puberteto
somatske motnje:
hepatosplenomegalija, odpoved jeter.
nevrološke motnje:
hipotenzija centralnih mišic, spastični sindrom, disfagija, konvulzije, tresenje, senzorinevralna izguba sluha, supranuklearna oftalmopareza z motenim vertikalnim pogledom.
psihiatrične motnje:
duševna zaostalost, razvoj govora.
BNP-S (oblika poznega dojenčka)
od 2 do 6 let, smrtni izid pred puberteto
somatske motnje:
(hepato) splenomegalija, v poznejših fazah bolezni, srčno-žilna in dihalna odpoved.
nevrološke motnje:
okornost, ataktični sindrom, motnje hoje, dismetrija, diadohokineza, dizartrija, disfagija, supranuklearna oftalmopareza z motenim vertikalnim pogledom, bulbar, psevdobulbarni sindrom, konvulzije, spastična terapereza, polinevropatija, katapleksija (gelastična).
psihiatrične motnje:
zamuda / regresija razvoja govora, duševna zaostalost.
BNP-S
(mladostna oblika)
od 6 do 15 let, smrtni izid do 30 let
somatske motnje:
(hepato) splenomegalija.
nevrološke motnje:
oslabljena šolska uspešnost, regresija kognitivnih funkcij, cerebelarna ataksija, motnje hoje, dismetrija, diadohokineza, disartrija, supranuklearna oftalmopareza z oslabljenim vertikalnim pogledom, konvulzije, distonična in horeiformna hiperkineza, disfagija, decerebracijska togost.
psihiatrične motnje:
osebnostne motnje, motnja pozornosti, hiperaktivnost, vedenjske motnje, ekspresivna govorna motnja, demenca, psihoza, katatonija, razpad osebnosti, odpornost na terapijo.
BNP-S
(odrasla oblika)
30-40-70 let.
somatske motnje:
splenomegalija.
nevrološke motnje:
cerebelarna ataksija, dismetrija, diadohokineza, dizartrija, supranuklearna oftalmopareza z oslabljenim vertikalnim pogledom, distonija, hiperkineza.
psihiatrične motnje:
motnje zaviranja, načrtovanja in organizacije, zmanjšana kritična samopodoba, okvarjene kognitivne funkcije, demenca, obsesivno-kompulzivna motnja, psihoza z vidnimi, slušnimi halucinacijami, blodni simptomi, depresija, odpornost na terapijo.

V sedanji fazi je bila razvita specifična terapija z zmanjšanjem substrata (CPT) BNP-S, pravočasna diagnoza bolezni pa je postala nujna. Da bi znatno olajšali klinično diagnozo BNP-S, je mednarodna skupina strokovnjakov za študijo BNP-S pod vodstvom nizozemskega raziskovalca F.A. Viburgu (F.A. Wijburg) je bila leta 2011 predlagana točkovna diagnostična lestvica verjetnosti BNP-C, namenjena oceni specifičnosti posameznih simptomov in njihovih kombinacij, ki pomaga identificirati bolnike z večjo verjetnostjo obolenja [4,12].

Lestvica verjetnosti BNP-S (po Wijburg F.A. in sod., 2011) [4,5,12].

Indeks verjetnosti BNP-SVisceralni znakiNevrološki znakiPsihiatrični znaki
Zelo visokih 40 točk / točkoVertikalna paranuklearna paraliza pogleda;
Gelastična katapleksija.
Visokih 20 točk / točkoDolgotrajna zlatenica novorojenčkov;
Izolirana splenomegalija (anamneza ±, trenutno ±)
S hepatomegalijo ali brez nje.
Zmanjšana kognitivna funkcija ali zgodnja demenca.
Povprečno 10 točk / točkoAtaksija, okornost ali pogosti padci;
Disartrija in / ali disfagija;
Distonija.
Simptomi psihoze.
Nizkih 5 točk / točkoPridobljena in postopna spastičnostPsihiatrični simptomi, odporni na terapijo;
Drugi psihiatrični simptomi.
Dodatno 1 točka / točkaKapljanje ploda;
Sibs z vodeno kapljico ploda.
Hipotenzija;
Zapozneli motorični razvoj;
Epileptični napadi (delni ali splošni);
Mioklonus.
Destruktivno ali agresivno vedenje v otroštvu ali mladosti.
Kombinacija kategorij 40 točk (visceralno + psihiatrično)
40 točk (visceralno + nevrološko)
20 točk (nevrološka + psihiatrična)
Družinsko tveganje:
40 točk / I stopnja I stopnje - starši ali bratje in sestre z BNP-S;
10 točk / II stopnja II stopnje - bratranci z BNP-S.
Napovedni rezultat
Točke 40Nizka verjetnost BNP-S
Točke 40-69Potreben je nadaljnji pregled, za pogovor se obrnite na center BNP-S
Točke> 70Bolnika je treba poslati v center BNP-S na takojšnje testiranje na BNP-S

Laboratorijske raziskave [4,5,7,12]:
KLA (trombocitopenija);
Biokemijski krvni test (povečanje aktivnosti ALT, AST; zmanjšanje holesterola LDL in HDL v krvni plazmi in povečanje plazemskih trigliceridov), zmanjšanje ravni encimov v kulturi fibroblastov ali levkocitov;
· Določitev aktivnosti encima hitotriosidaze v krvni plazmi: znatno povečanje aktivnosti BNP v otroštvu;
· Določitev aktivnosti encima sfingomielinaze v levkocitih v krvi: z BNP-C, normalno ali rahlo povišano koncentracijo; z BNP-A in BNP-B - znatno zmanjšanje aktivnosti;
· Filipinsko obarvanje kulture fibroblastov iz pacientove biopsije kože, brisov rdečega kostnega mozga: fluorescentna fluorescenca perinuklearnih kopičenja neterificiranega holesterola;
Molekularno genetske študije: neposredna diagnostika DNA, zaporedje genskih mutacij: z BNP-A, BNP-B, genom SMPD-I (kromosom 11, lokus 11p15.4-p15.1) in z BNP-C, genom NPC1 (kromosom 18, q11-q12) in NPC2 (kromosom 14; q24.3).

Instrumentalne študije [4,11,12]:
· Ultrazvok jeter - hepatomegalija;
· Ultrazvok trebušne slinavke - splenomegalija;
· Avdiometrija - izguba sluha;
· Izzvani slušni, vidni potenciali - zmanjšanje amplitude komponent in / ali povečanje intervalov med vrhovi;
Oftalmoskopija - na očesnem dnu se razkrijejo češnjevo rdeče lise;
EEG - kršitve bioelektrične aktivnosti možganov v ozadju, žarišča paroksizmalne aktivnosti;
ENMG - nevronski tip prevodne motnje;
· MRI možganov - področja hiperintenzivnega signala v načinu T2, predvsem v periventrikularnih delih možganskih polobel, znaki atrofije možganskih polobel, vermisov in malih možganskih polobel;
CT možganov - simetrični atrofični proces v čelnih, časovnih režnjah možganov.
RTG pljuč - žariščne spremembe, infiltrati;
· Biopsija kostnega mozga - določijo se "penaste celice".

Indikacije za posvetovanje ozkih strokovnjakov [4-12]:
· Posvetovanje z genetikom (potrditev diagnoze, genotipizacija);
· Posvetovanje z nevropatologom (ocena nevrološkega statusa, nevropsihičnega statusa);
· Posvet z dermatologom (diagnoza kožne patologije pri BNP-A);
· Psihiatrični posvet (diagnoza psihiatričnih stanj);
· Posvet s psihoterapevtom (odprava psiholoških težav);
· Svetovanje gastroenterologa (odprava motenj v prebavilih);
· Posvet z oftalmologom (ocena stanja sprednjega očesnega okolja, očesnega dna, določitev ostrine vida);
· Posvet z avdiologom (ugotavljanje ostrine sluha);
· Posvet z radiologom (analiza);
Posvet s fizioterapevtom (določitev metod fizioterapevtskega zdravljenja).

Diferencialna diagnoza

Diferencialna diagnoza [4,6,7,12]:

Kriteriji diferencialne diagnostike za BNP.

Pred perinatalno


Dolgotrajna holestatska zlatenica


Pozno dojenček in mladostništvo od 6 do 15 let


Distonija


Vertikalna supranuklearna paraliza pogleda

Adolescenca od 6 let do 15 let

Psihoze

Starostno obdobjePogosti znakiNozološke oblike
Kapljenje novorojenčkovKromosomske nepravilnosti
Prirojene malformacije srca
Hemoglobinopatije
Intrauterine okužbe
Idiopatski neonatalni hepatitis
Atresija žolčnega trakta
Galaktozemija
Pomanjkanje antitripsina alfa 1
Motnje sinteze žolčne kisline
Cistična fibroza
Tirozinemija tipa I
Baylerjeva bolezen
Periksomske motnje
Zgodnji dojenček od 3 mesecev do 2 let in pozni dojenček
od 2 do 6 let
Izolirana splenomegalija ali hepatomegalijaMukopolisaharidoze
Oligosaharidoze
Sfingolipidoza (Gaucherjeva bolezen)
Bolezen skladiščenja lipidov (Wolmanova bolezen)
Lizosomske bolezni shranjevanja
Bolezni dihalne verige
Pomanjkanje piruvat dehidrogenaze,
Pomanjkanje vitamina E
Pomanjkanje glukozne transferaze
Homocistinurija,
Wilson-Konovalov bolezen
Motnje ciklusa sečnine
Organske acidurije

Ataksija
Mitohondrijske motnje
Friedreichova ataksija
Pomanjkanje vitamina E
Avtosomno recesivna cerebelarna ataksija
Progresivna supranuklearna paraliza
Več sistemskih atrofij
Lewyjeva telesna demenca
Spinocerebelarne ataksije
Tay-Sachsova bolezen
Wilson-Konovalov bolezen
Pomanjkanje vitamina B12
Huntingtonova bolezen
Gelastična katapleksijaGelastični napadi
Narkolepsija
Histerija
Shizofrenija
Wilson-Konovalov bolezen
Motnje ciklusa sečnine
Akutna intermitentna porfirija
Cerebrotendinozna ksantomatoza
Homocistinurija

Obdobje za odrasle
starejši od 18 let
Demenca
Ataktične motnje
Distonija
Vertikalna paraliza pogleda
Huntingtonova bolezen
Gerstmannov-Streussler-Scheinkerjev sindrom
Progresivna supranuklearna paraliza
Nevrodegenerativne bolezni
Demenca druge etiologije
Wernickejeva encefalopatija
Huntingtonova bolezen
Creutzweld Jakobova bolezen
Dedne distonije

Zdravljenje

Cilji zdravljenja [4,12]:
· Zmanjšati stopnjo napredovanja bolezni;
· Izboljšati bolnikovo kakovost življenja;
· Zmanjšanje resnosti nevroloških simptomov;
· Zmanjšanje resnosti simptomov patologije prebavil;
Zmanjšanje resnosti simptomov motnje psihiatričnega spektra.

Taktika zdravljenja:
Zdravljenje brez zdravil [1,4,12]:
· Dnevni režim;
· Dieta z omejevanjem disharidov (za bolnike z BNP-C, ki prejemajo CRT) [16].
· Opustitev kajenja, uživanje alkoholnih pijač;
Sistematična vadbena terapija.

Zdravljenje z zdravili [4-8,12]:
Pri BNP-A, BNP-B se uporablja simptomatsko zdravljenje. Po potrebi se pri BNP-B uporabi presaditev kostnega mozga in jeter (za bolnike brez okvare živčnega sistema) [1,3,4,6,12].
Za BNP - S je bil razvit substrat za korekcijo progresivnih nevroloških motenj - uporablja se redukcijsko zdravljenje Zaveske in uporablja se tudi simptomatsko zdravljenje.
Na ravni bolnišnične oskrbe - predvsem za izbiro stopnje dajanja zdravila, oceno tolerance in neželenih učinkov:
Za BNP-S: Zaveca, kapsula 100 mg. Odrasli in otroci, starejši od 12 let, jemljejo 200 mg 3-krat na dan, peroralno, vse življenje; Za otroke, mlajše od 12 let, se odmerek zdravila izračuna na podlagi površine telesa: več kot 1,25 m 2, 200 mg 3-krat na dan; več kot 0,88-1,25 m 2, 200 mg 2-krat na dan; več kot 0,73-0,88 m 2, 100 mg 3-krat na dan; več kot 0,47-0,73 m 2, 100 mg 2-krat na dan; manj kot ali enako 0,47 m 2, 100 mg enkrat na dan.
Na ravni PZZ:
Za BNP-S: Zaveca, kapsula 100 mg. Odrasli in otroci, starejši od 12 let, jemljejo 200 mg 3-krat na dan, peroralno, vse življenje; Za otroke, mlajše od 12 let, se odmerek zdravila izračuna na podlagi površine telesa: več kot 1,25 m 2, 200 mg 3-krat na dan; več kot 0,88-1,25 m 2, 200 mg 2-krat na dan; več kot 0,73-0,88 m 2, 100 mg 3-krat na dan; več kot 0,47-0,73 m 2, 100 mg 2-krat na dan; manj kot ali enako 0,47 m 2, 100 mg enkrat na dan.

Zdravljenje ambulantno:
Seznam nujnih zdravil z navedbo oblike sproščanja (s 100-odstotno verjetnostjo uporabe) [4,5,12-15];
SRT za BNP-S - Zaveska, kapsula 100 mg. Odrasli in otroci, starejši od 12 let, jemljejo 200 mg 3-krat na dan, peroralno, vse življenje; Za otroke, mlajše od 12 let, se odmerek zdravila izračuna na podlagi površine telesa: več kot 1,25 m 2, 200 mg 3-krat na dan; več kot 0,88-1,25 m 2, 200 mg 2-krat na dan; več kot 0,73-0,88 m 2, 100 mg 3-krat na dan; več kot 0,47-0,73 m 2, 100 mg 2-krat na dan; manj kot ali enako 0,47 m 2, 100 mg enkrat na dan
Antikonvulzivi [4,12,13]:
· Karbamazepin, tableta 200 mg; Za odrasle in otroke se odmerek izračuna v razmerju 10-30 mg / kg / dan v treh razdeljenih odmerkih, dolgo časa (leta); (UD - A)
Valprojska kislina (natrijev valproat), tablete podaljšanega delovanja, obložene 300 mg, 500 mg; peroralne kapljice 300 mg / ml; zrnca s podaljšanim sproščanjem po 100 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg ali 1000 mg; raztopina za intravensko uporabo 1 ml 100 mg snovi, ampula 5 ml. Otroci - začetni odmerek 15 mg / kg / dan s postopnim povečevanjem 5-10 mg / kg / teden. do optimalno učinkovitega, s povprečnim odmerkom 20-50 mg / kg / dan, največ do 100 mg / kg / dan v 2-3 odmerkih. Odrasli - začetni odmerek 600 mg / dan s postopnim povečevanjem na 2-2,5 g / dan v 2-3 odmerkih, dolgo časa (leta). Terapija je dolgoročna, pri visokih dnevnih odmerkih je treba nadzorovati koncentracijo zdravila v krvi. (UD - A)
· Fenobarbital v prahu; 5 mg tablete; 50 mg in 100 mg; Otroci, mlajši od 6 mesecev. - enkratni odmerek 5 mg, 6 mesecev-1 leto pri 10 in 20 mg, 1-2 leti pri 20 mg, 3-4 leta pri 30 mg, 5-6 let pri 40 mg, 7-9 let pri 50 mg, 10-14 let, 75 mg. Pogostost ponudbe 2-3 krat na dan. Odrasli 50 mg 2-krat na dan s postopnim povečevanjem odmerka, ne več kot 500 mg / dan, dlje časa (leta); (UD - B)
Lamotrigin 25 mg tableta, 50 mg tableta Odrasli in otroci - z monoterapijo s hitrostjo 2-10 mg mg / kg / dan v 2 odmerkih, dolgo časa (leta); s politerapijo v kombinaciji z valproatom 1-5 mg / kg / dan v 2 odmerkih, dolgo časa (leta);
Topiramat, kapsula 25 mg, 50 mg. Odrasli in otroci - z monoterapijo s hitrostjo 3-10 mg mg / kg / dan v dveh deljenih odmerkih, dolgo časa (leta).
Levetiracetam tablete 500 mg. Največji dnevni odmerek je 15-30 mg / kg / dan, v dveh odmerkih, dolgo časa (leta).
Tablete Vigabatrin 500 mg; prašek 500 mg. Za otroke - odmerek 50-100 mg / kg / dan v dveh razdeljenih odmerkih, dolgo časa (leta). Odrasli - začetni odmerek zdravila je 2-3 g / dan v 2 razdeljenih odmerkih. Največji dnevni odmerek je 150 mg / kg telesne teže, razdeljen na 2 odmerka.
Fenitoin 100 mg tableta Največji odmerek je 3-10 mg / kg / dan, v dveh razdeljenih odmerkih, dolgo časa (leta).
Klonazepam 0,5 mg tableta, 2 mg Največji odmerek je 0,05-0,15 mg / kg / dan, v 2-3 odmerkih.
Tablete okskarbamazepina 150 mg, 300 mg, 600 mg. Največji odmerek za otroke je 10-60 mg / kg / dan, za odrasle 10-40 mg / kg / dan v dveh deljenih odmerkih, dolgo časa (leta).

Antidepresivi [4,5,7,12]:
Klomipramin 75 mg tablete Znotraj 25-75 mg / dan, v treh deljenih odmerkih, 3-6 mesecev;
Pokrovček duloksetina 30 mg, 60 mg. Odrasli 60 mg / dan, 2-4 tedne.

Antipsihotiki:
Tioridazinijev klorid, tablete 10 mg, 25 mg, 100 mg. Otroci - stari od 4-7 let, 10-20 mg / dan 2-3 krat na dan; od 8-14 let 20-30 mg / dan 2-3 krat na dan; od 15-18 let 30-50 mg / dan 2-3 krat na dan. Odrasli 20-200 mg / dan 3-4 krat na dan, dolgoročno.
Klorprotiksenske tablete 15 mg, 50 mg. Otroci (stari 6-12 let) s hitrostjo 0,5-2 mg na 1 kg telesne teže v 2-3 odmerkih / dan. Odrasli - začetni odmerek 50-100 mg / dan, odmerek postopoma povečujemo, dokler ne dosežemo optimalnega učinka (300 mg / dan), dolgo časa.

Zdravila za izboljšanje spanja:
Melatonin, 3 mg tablete. Odrasli 3 mg enkrat na dan, 1-2 meseca.

Z distonijo:
Triheksifenidil 2 mg tableta Odrasli 8-16 mg / dan 3-5 krat na dan, dolgo časa.
· Nakom, tablete 250 mg / 25 mg. Odrasli 2-6 tablet na dan, dvakrat na dan, dolgo časa.
Akineton, tablete 2 mg, 4 mg. Otroci 1-2 mg 2-3 krat na dan. Odrasli 1-4 mg 4-krat na dan, 1-2 meseca.

Mišični relaksanti:
Baklofen tablete 10 mg, 25 mg. Odrasli - 10-25 mg 3-krat na dan, 1-2 meseca; Otroci s hitrostjo 0,75-2 mg / kg / dan v treh odmerkih, 1-2 meseca.
Sirdalud, tablete 2 mg, 4 mg, 6 mg; kapsule 6 mg. Otroci - 4-6 mg / dan v treh deljenih odmerkih; Odrasli 12 mg / dan v dveh razdeljenih odmerkih, 1-2 meseca.

Encimi, probiotiki:
Enterol 250, kapsule 250 mg, liofiliziran prašek 250 mg / vrečka; 1-2 pakiranja 1-2 krat na dan.
· Linex, kapsule; 1-2 kapsuli 3-krat na dan.

Seznam dodatnih zdravil z navedbo oblike sproščanja (manj kot 100% verjetnost uporabe).
Nootropna terapija:
Dopenesil, obložena tableta 5 mg, 10 mg. Odrasli 5-10 mg / dan enkrat na dan, 3-6 mesecev.

Nevroprotektorji:
Kapsule holin alfoscerata, 400 mg. Znotraj 400 mg 2-krat na dan, 1 mesec.
· Tablete citoflavina; raztopina za intravensko dajanje 10 ml. Odrasli 10 ml 2-krat na dan, IV, št. 5, nato 2 tab. 2-krat na dan, peroralno, 1 mesec.

Stacionarno zdravljenje z mamili:
Seznam nujnih zdravil z navedbo oblike sproščanja (s 100-odstotno verjetnostjo uporabe) [4,5,12-15];
Za BNP-S: Zaveca, kapsula 100 mg. Odrasli in otroci, starejši od 12 let, jemljejo 200 mg 3-krat na dan, peroralno, vse življenje; Za otroke, mlajše od 12 let, se odmerek zdravila izračuna na podlagi površine telesa: več kot 1,25 m 2, 200 mg 3-krat na dan; več kot 0,88-1,25 m 2, 200 mg 2-krat na dan; več kot 0,73-0,88 m 2, 100 mg 3-krat na dan; več kot 0,47-0,73 m 2, 100 mg 2-krat na dan; manj kot ali enako 0,47 m 2, 100 mg enkrat na dan.

Seznam dodatnih zdravil z navedbo oblike sproščanja (manj kot 100% verjetnost uporabe).
Antikonvulzivi [13]:
· Karbamazepin, tableta 200 mg; Za odrasle in otroke se odmerek izračuna v razmerju 10-30 mg / kg / dan v treh razdeljenih odmerkih, dolgo časa (leta); (UD - A)
Valprojska kislina (natrijev valproat), tablete podaljšanega delovanja, obložene 300 mg, 500 mg; peroralne kapljice 300 mg / ml; zrnca s podaljšanim sproščanjem po 100 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg ali 1000 mg; raztopina za intravensko uporabo 1 ml 100 mg snovi, ampula 5 ml. Otroci - začetni odmerek 15 mg / kg / dan s postopnim povečevanjem 5-10 mg / kg / teden. do optimalno učinkovitega, s povprečnim odmerkom 20-50 mg / kg / dan, največ do 100 mg / kg / dan v 2-3 odmerkih. Odrasli - začetni odmerek 600 mg / dan s postopnim povečevanjem na 2-2,5 g / dan v 2-3 odmerkih, dolgo časa (leta). Terapija je dolgoročna, pri visokih dnevnih odmerkih je treba nadzorovati koncentracijo zdravila v krvi. (UD - A)
· Fenobarbital v prahu; 5 mg tablete; 50 mg in 100 mg; Otroci, mlajši od 6 mesecev. - enkratni odmerek 5 mg, 6 mesecev-1 leto pri 10 in 20 mg, 1-2 leti pri 20 mg, 3-4 leta pri 30 mg, 5-6 let pri 40 mg, 7-9 let pri 50 mg, 10-14 let, 75 mg. Pogostost ponudbe 2-3 krat na dan. Odrasli 50 mg 2-krat na dan s postopnim povečevanjem odmerka, ne več kot 500 mg / dan, dolgo časa (leta); (UD - B)
Lamotrigin 25 mg tableta, 50 mg tableta Odrasli in otroci - z monoterapijo s hitrostjo 2-10 mg mg / kg / dan v 2 odmerkih, dolgo časa (leta); s politerapijo v kombinaciji z valproatom 1-5 mg / kg / dan v 2 odmerkih, dolgo časa (leta);
Topiramat, kapsula 25 mg, 50 mg. Odrasli in otroci - z monoterapijo s hitrostjo 3-10 mg mg / kg / dan v dveh deljenih odmerkih, dolgo časa (leta).
Suksilep, 250 mg kapsula. Največji dnevni odmerek je 15-30 mg / kg / dan, v 2-3 odmerkih, dolgo časa (leta).
Levetiracetam tablete 500 mg. Največji dnevni odmerek je 15-30 mg / kg / dan, v dveh odmerkih, dolgo časa (leta).
Klonazepam 0,5 mg tableta, 2 mg Največji odmerek je 0,05-0,15 mg / kg / dan, v 2-3 odmerkih.
Tablete okskarbamazepina 150 mg, 300 mg, 600 mg. Največji odmerek za otroke je 10-60 mg / kg / dan, za odrasle 10-40 mg / kg / dan v dveh deljenih odmerkih, dolgo časa (leta).

Antipsihotiki [4,12]:
Tioridazinijev klorid, tablete 10 mg, 25 mg, 100 mg. Otroci - stari od 4-7 let, 10-20 mg / dan 2-3 krat na dan; od 8-14 let 20-30 mg / dan 2-3 krat na dan; od 15-18 let 30-50 mg / dan 2-3 krat na dan. Odrasli 20-200 mg / dan 3-4 krat na dan, dolgoročno.
Klorprotiksenske tablete 15 mg, 50 mg. Otroci (stari 6-12 let) s hitrostjo 0,5-2 mg na 1 kg telesne teže v 2-3 odmerkih / dan. Odrasli - začetni odmerek 50-100 mg / dan, odmerek postopoma povečujemo, dokler ne dosežemo optimalnega učinka (300 mg / dan), dolgo časa.

Z distonijo [4,12]:
Triheksifenidil 2 mg tableta Odrasli 8-16 mg / dan 3-5 krat na dan, dolgo časa.
· Kompleksni botulinski toksin tipa A-hemaglutinin 500 enot / viala. Odrasli 500 U / m v prizadetih mišicah z izbiro odmerka.
Nakom tablete 250 mg / 25 mg. Odrasli 2-6 tablet na dan, dvakrat na dan, dolgo časa.

Mišični relaksanti [4,12]:
Baklofen tablete 10 mg, 25 mg odrasli - 10-25 mg 3-krat na dan, 1-2 meseca; otroci s hitrostjo 0,75-2 mg / kg / dan v treh odmerkih, 1-2 meseca.
Sirdalud, tablete 2 mg, 4 mg, 6 mg; kapsule 6 mg; otroci - 4-6 mg / dan v treh odmerkih; odrasli 12 mg / dan v dveh deljenih odmerkih, 1-2 meseca.
Tablete Mydocalm 50 mg, 150 mg; otroci od 3. meseca - 6 let s hitrostjo 5-10 mg / kg / dan (3-krat na dan); od 7-14 let s hitrostjo 2-4 mg / kg / dan (3-krat na dan); odrasli 150 mg 3-krat na dan, 1-2 meseca.

Encimi, probiotiki [4,12]:
· Tilaktaza, kapsule, tablete, kapljice. 1-2 kapsuli (5-15 kapljic, 1-3 tablete), peroralno s hrano, 1-2 meseca.
· Kapsule Bactisubtil; 1 kapsula 3-6 krat na dan.
Enterol 250, kapsule 250 mg, liofiliziran prašek 250 mg / vrečka; 1-2 pakiranja 1-2 krat na dan.
· Linex, kapsule; 1-2 kapsuli 3-krat na dan.

Nootropna terapija [4,12]:
Dopenesil, obložena tableta 5 mg, 10 mg. Odrasli 5-10 mg / dan enkrat na dan, 3-6 mesecev.

Zdravstvena oskrba v fazi nujne nujne oskrbe:
Furosemid 10 mg / ml. V / m 10 mg / m;
Diazepam raztopina za injiciranje 10 mg / 2 ml. IM 10 mg za krče;
Klomipramin 75 mg tablete V notranjosti 25-75 mg / dan, s katapleksijo

Druge vrste zdravljenja [4,12]:
Druga ambulantna zdravljenja:
· Fizična rehabilitacija, vključuje metode fizioterapije, sanacijske gimnastike, dihalne vaje, masažo;
· Duševna rehabilitacija vključuje psihoterapijo, psihoanalizo, psihološko prilagajanje, delovno terapijo, okoljsko terapijo;
· Socialna prilagoditev;
Paliativna oskrba.

Druge vrste, zagotovljene na stacionarni ravni:
· Fizioterapija;
· Fizioterapija;
· Pouk s psihologom;
· Pouk pri logopedu;
· Pouk z učiteljem;
· Popravek požiranja, slinjenje in preprečevanje aspiracije;

Drugi načini zdravljenja med fazo reševalnega vozila: niso na voljo.

Kirurški poseg:
Ambulantno kirurški poseg: ni izveden.

Kirurški poseg v stacionarnih pogojih [4,12]:
· Presaditev kostnega mozga (BNP-V);
Presaditev jeter (BNP-B);
Gastrostomija.

Nadaljnja navodila [4,12]:
· Vseživljenjski CPT z BNP-S;
· Dinamični nadzor enkrat na 3 mesece bolnikov z BNP-A, BNP-V - nevropatolog, splošni zdravnik, gastroenterolog;
Dispanzersko opazovanje bolnikov z BNP-S v ozadju CRT:

ParametriPogostost ponavljajočih se študij
Splošno
Popoln fizični pregledVsakih 6 mesecev.
Nevrološki pregled
Ocena invalidnosti NPSVsakih 6 mesecev.
Video snemanje osnovnih gibalnih funkcijVsakih 6-12 mesecev.
Video nadzor EEG (dnevni ali nočni spanec)Vsakih 6-12 mesecev.
Drugi kazalniki
Ocena nevropsihiatričnega statusaVsakih 6-12 mesecev.
Avdiometrija, slušni evocirani potencialiVsakih 6-12 mesecev.
Vizualno priklicani potencialiVsakih 6-12 mesecev.
Binokularna elektrookulografija (registracija sakadnih gibov oči)Vsakih 6-12 mesecev.
Laboratorijski kazalniki
Biokemijski krvni test (AST, ALT, skupni kalcij)Vsakih 6-12 mesecev.
Splošna analiza krviVsakih 12 mesecev.
Študija aktivnosti encima hitotriosidaze v krvni plazmi (če je mogoče)Vsakih 12 mesecev.
Ultrazvok trebušnih organovVsakih 12 mesecev.
MRI ali CT možganovVsakih 12 mesecev.
Vrsta študijaMnožica raziskav
objektivni temeljit pregled strokovnjakov centra z izkušnjami pri spremljanju bolnikov z presnovnimi boleznimi2-krat na leto
ocena motoričnih funkcij očesaEnkrat letno
spremljanje požiranja (pri bolnikih z disfagijo)Enkrat letno
Ocena gibanja z uporabo 10-metrskih testov hoje2-krat na leto
ocena kognitivnih funkcij s testi: pri odraslih - MMSE, ACE; pri otrocih - test Raven, Wexler, Eysenck, psihomotorični razvoj Griffiths;Enkrat letno
opis vrste, pogostosti, intenzivnosti napadov in EEG2-krat na leto
psihiatrični pregled bolnikov z vedenjskimi in psihiatričnimi motnjamivsaj enkrat na leto
Ocena na lestvici invalidnosti BNP-SEnkrat letno

Kazalniki učinkovitosti zdravljenja.
· Izboljšanje kakovosti življenja;
Olajšanje / zmanjšanje resnosti nevroloških motenj;
Olajšanje / zmanjšanje resnosti epileptičnega procesa;
· Izboljšanje / stabilizacija senzoričnih funkcij;
· Izboljšanje / stabilizacija patologije prebavil;
Zmanjšanje stopnje napredovanja bolezni.

Pripravki (aktivne sestavine), ki se uporabljajo pri zdravljenju
Baklofen (baklofen)
Biperiden
Botulinski toksin tipa A (botulinski toksin tipa A)
Valprojska kislina
Vigabatrin
Hemaglutinin - kompleks botulinskega toksina tipa A (Hemaglutinin - kompleks botulinskega toksina tipa A)
Diazepam (Diazepam)
Donepezil
Duloksetin
Inozin
Karbamazepin
Karbidopa
Klomipramin
Klonazepam (Klonazepam)
Lamotrigin (Lamotrigin)
Levetiracetam (Levetiracetam)
Levodopa
Melatonin (melatonin)
Miglustat
Nikotinamid
Okskarbazepin (okskarbazepin)
Riboflavin (Riboflavin)
Tizanidin
Tioridazin (tioridazin)
Tolperisone (Tolperisone)
Topiramat
Triheksifenidil (Triheksifenidil)
Fenitoin
Fenobarbital
Furosemid (furosemid)
Klorprotiksena (klorprotiksena)
Holin alfostserat (holin alfostserat)
Etosuksimid
Jantarna kislina
Skupine zdravil po ATC, ki se uporabljajo pri zdravljenju
(A07FA01) Pripravki, ki vsebujejo mikroorganizme, ki proizvajajo mlečno kislino
(A07FA02) Boulardii saccharomyces
(A09AA) Encimski pripravki

Hospitalizacija

Indikacije za hospitalizacijo z navedbo vrste hospitalizacije **

Indikacije za nujno hospitalizacijo [4-7]:
· Epileptični napadi;
· Katapleksija;
Psihoza kot shizofrenija.

Indikacije za načrtovano hospitalizacijo [4-7]:
· Kompleksni pregled v povezavi s prisotnostjo večsistemskih lezij (prebavil, pljuč, osrednjega živčevja, kognitivnih in psihiatričnih motenj);
Žariščni nevrološki sindromi;
• kognitivne motnje;
· Zmanjšana ostrina sluha;
• motnje v psihiatričnem spektru (depresija, psihoza, blodni simptomi, demenca);
Dinamični nadzor v ozadju CPT.

Preprečevanje

Preventivni ukrepi [4,12,14,16]:
dieta za bolnike z BNP-C, ki prejemajo CRT. Če želite zmanjšati neželene učinke pri jemanju zdravila Zaveska (miglustat), morate slediti dieti v treh korakih: 1). Stroga dieta z izključitvijo disaharidov; 2). Razširjena prehrana s postopnim uvajanjem živil, ki vsebujejo disaharide; 3). Skoraj običajna prehrana, razen živil, ki se slabo prenašajo.
· Opustitev kajenja, uživanje alkoholnih pijač;
· Sistematična vadbena terapija;
· Psihološka prilagoditev;
Socialna prilagoditev.

Informacije

Viri in literatura

  1. Zapisniki sej Strokovnega sveta RCHD MHSD RK, 2015
    1. Seznam uporabljene literature: 1. Skupina za bolezen Niemann-Pick UK 2. Interne bolezni: učbenik: zvezki v2 / uredil V.S. Moiseeva, A.I. Martynova, N.A. Mukhina.-3. Izd., Rev. in dodatna-2013.-T2.-896 ​​str. 3. R.P. Cruse, M.C. Patterson, JF Dashe Pregled bolezni Niemann-Pick http://www.uptodate.com/contents/overview-of-niemann-pick-disease 4. Marc C. Patterson, Christian J. Hendriksz, Mark Walterfang, Frederic Sedel, Marie T. Vanier, Frits Wijburg v imenu Priporočila delovne skupine za smernice NP-C za diagnozo in obvladovanje bolezni Niemann - Pick tipa C: posodobitev // Molekularna genetika in metabolizem xxx (2012) xxx - xxx 5. Marie T. Vanier Niemann-Pick bolezen tip C Orphanet Journal of Redki bolezni 2010, 5:16 (http://www.ojrd.com/content/5/1/16) 6. С.А. Algoritem Klyushnikov za diagnozo bolezni Niemann-Pick, tip C Živčne bolezni 2012.-№ 4.-S. 8-12 7. Hanna Alobaidy Nedavni napredek pri diagnostiki in zdravljenju Niemann-Pick-ove bolezni tipa C pri otrocih: Priročnik za zgodnjo diagnozo za splošnega pediatra - Hindawi Publishing Corporation, International Journal of Pediatrics - 2015, ID člena 816593, 10 strani (http://dx.doi.org/10.1155/2015/816593) 8. (3) Wraith JE, Baumgartner MR, Bembi B, et al; Priporočila o diagnozi in obvladovanju Niemann-Pick-ove bolezni C. Mol Genet Metab. 2009 september-oktober; 98 (1-2): 152-65. Epub 2009, 14. junij 9. (4) McGovern MM, poslanec Wasserstein, Giugliani R, et al; Prospektivna, presečna raziskava o naravni zgodovini Niemann-Pick-ove bolezni B. Pediatrija. 2008 avgust; 122 (2): e341-9. Epub 2008, julij 14.10 (5). Mendelson DS, poslanec Wasserstein, Desnick RJ, et al; Niemann-Pick-ova bolezen tipa B: ugotovitve pri radiografiji prsnega koša, CT tankih prerezov in testiranju pljučne funkcije. Radiologija. 2006 januar; 238 (1): 339-45. Epub 2005, 22. 11. 11. (6) Sevin M, Lesca G, Baumann N, et al; Odrasla oblika Niemann-Pick-ove bolezni C. Možgani. 2007, januar; 130 (Pt 1): 120-33. Epub 2006, 26. september. 12. Zvezne klinične smernice za diagnozo in zdravljenje bolezni Niemann-Picka tipa C / PV Novikov, AN Semyachkina, V.Yu. Voinova, E.Y. Zakharova –Moscow, 2013.- 35 s. 13. Mukhin K.Yu., Petrukhin A.S., Glukhova L.Yu. Epilepsija. Atlas elektronske klinične diagnostike.-M.: Alvarez Publishing, 2004.-440 str..

Informacije

Seznam razvijalcev protokolov:
1) Mukhambetova Gulnar Amerzaevna - kandidatka za medicinske vede RSE na REM „Kazahstanska nacionalna medicinska univerza po imenu S.D. Asfendiyarov ", profesor na oddelku za živčne bolezni, zdravnik najvišje kategorije v specialnosti" Nevropatologija "," Nevropatologija, otroška "
2) Tekebaeva Latina Aizhanovna - kandidatka medicinskih znanosti, izredna profesorica JSC "Nacionalni znanstveni center za materinstvo in otroštvo", vodja nevrološkega oddelka.
3) Abildinova Gulshara Zhusupovna - doktorica medicine, JSC "Nacionalni znanstveni center za materinstvo in otroštvo", vodja oddelka za laboratorijsko diagnostiko.
4) Zhanataeva Dina Zhumagazyevna - JSC "Nacionalni raziskovalni center za materinstvo in otroštvo", zdravnik-genetik.
5) Satbaeva Elmira Maratovna - izredna profesorica na Oddelku za splošno farmakologijo Republikanskega državnega podjetja na REM „Kazahstanska nacionalna medicinska univerza po imenu S.D. Asfendiyarova "klinični farmakolog.

Konflikt interesov: noben.

Ocenjevalci: Bulekbaeva Sholpan Adilzhanovna - doktor medicinskih znanosti, profesor, JSC "Republikanski center za rehabilitacijo otrok", predsednik uprave.

Pogoji za revizijo protokola: revizija protokola 3 leta po objavi in ​​od datuma začetka veljavnosti ali ob prisotnosti novih metod s stopnjo dokazov.